子科生物報道：上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所的科研團隊在人體趨化因子系統(tǒng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究領(lǐng)域取得重大突破，成功破解了趨化因子受體CXCR2 (CXC chemokine receptor 2)與趨化因子白細胞介素IL8 (Interleukin 8)及下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子G蛋白三元復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，同時還解析了CXCR2與潛在癌癥治療藥物分子復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。該項研究首次揭示內(nèi)源性蛋白配體激活G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的新機制，為精準的新型抗癌藥物設(shè)計開啟新篇章。該成果以“Structure basis of CXC chemokine receptor 2 activation and signaling”為題，于北京時間7月1日23點發(fā)表在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）。

該論文的第一作者是上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2015級研究生劉凱雯， iHuman研究所執(zhí)行所長、生命學(xué)院教授劉志杰及iHuman研究所獨立PI華甜研究員是論文的共同通訊作者，上科大是第一完成單位。值得一提的是，劉志杰課題組長期聚焦GPCR的調(diào)控機制，系統(tǒng)性研究與重大疾病相關(guān)GPCR的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系，這是其課題組在《細胞》（Cell）和《自然》（Nature）上發(fā)表的第七篇重磅研究成果。

人體中有近50個趨化因子和20多種趨化因子受體，一種趨化因子可以結(jié)合多種不同的趨化因子受體，反之亦然。它們的相互作用構(gòu)成了復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，介導(dǎo)細胞遷移，與炎癥和癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。趨化因子IL-8可作用于G蛋白偶聯(lián)受體CXCR2，招募下游信號蛋白并激活第二信使介導(dǎo)的信號傳遞。CXCR2趨化中性粒細胞、T、B等淋巴細胞的游走、脫顆粒等一系列生物學(xué)效應(yīng)，在炎癥、細胞發(fā)育和腫瘤細胞的趨化等方面發(fā)揮重要作用。大量研究表明，IL8/CXCR2作為腫瘤相關(guān)炎癥環(huán)境的重要成分，能誘導(dǎo)靶細胞趨化性遷移，促進血管生成，影響腫瘤細胞的增殖、存活和運動，對胰腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤的微環(huán)境構(gòu)建與調(diào)控至關(guān)重要。因此，CXCR2是治療免疫類疾病、癌癥等的重要靶標。

對趨化因子IL8及其受體CXCR2的結(jié)構(gòu)和相互作用機制的深入研究，不僅可以揭示GPCR與內(nèi)源性細胞因子結(jié)合并被其調(diào)控的結(jié)構(gòu)模型，還有助于相關(guān)抗癌癥藥物的研發(fā)。上科大iHuman劉志杰團隊通過長期刻苦攻關(guān)，首次利用冷凍電鏡技術(shù)成功解析了CXCR2與兩種形式的內(nèi)源性配體IL8及下游Gi復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，分辨率分別為 3.5 ?（二聚體IL8）和3.4 ? （單體IL8）。兩種結(jié)構(gòu)從原子水平揭示了內(nèi)源趨化因子IL8獨特的淺口袋結(jié)合模式和對受體的激活機制，以及結(jié)合IL8狀態(tài)下的CXCR2與Gi蛋白的互作模式和下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制?！澳壳埃P(guān)于內(nèi)源性趨化因子調(diào)控趨化因子受體以及受體與下游信號蛋白的互作機制非常缺乏，嚴重限制了人們對新型癌癥治療藥物的精準設(shè)計，我們很高興能實現(xiàn)這一突破?！蔽恼碌谝蛔髡邉P雯說。

作為共同通訊作者的華甜研究員補充道：“在該篇論文中，我們報道了CXCR2分別在拮抗和激活兩種狀態(tài)下的三維精細結(jié)構(gòu)，通過結(jié)構(gòu)和功能比較分析揭示了CXCR2受體的調(diào)控機制，為探索趨化因子受體家族的激活機制和相關(guān)多肽、抗體類拮抗藥物設(shè)計提供了堅實的理論和實驗基礎(chǔ)?！?/p>

“該研究成果是我們在GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物結(jié)構(gòu)及機制的研究中的又一重要突破。我們后續(xù)也將開展基于CXCR2的抗癌藥物設(shè)計與研發(fā)，實現(xiàn)基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用的有效結(jié)合?！眲⒅窘芙淌谡f。

參與該項研究的還有中科院深圳先進技術(shù)研究院計算機輔助藥物設(shè)計中心的袁曙光課題組、上科大iHuman研究所趙素文課題組以及上科大膜蛋白線站平臺和iHuman研究所的功能研究平臺的科研人員。該研究中冷凍電鏡數(shù)據(jù)在上海科技大學(xué)生物電鏡中心收集，iHuman研究所真核細胞表達平臺、基因克隆平臺、蛋白純化平臺、功能研究平臺的工作人員為該項研究提供了強大的技術(shù)支持。該研究同時獲得了國家自然科學(xué)基金委、科技部及上海市政府的經(jīng)費支持。

原文標題：

Structure basis of CXC chemokine receptor 2 activation and signaling