深圳子科生物報道：之前在小鼠中進(jìn)行的實驗和對人體的觀察表明，骨源性的激素骨鈣素（osteocalcin）作為激素，可以調(diào)節(jié)新陳代謝，生育能力，運動能力和急性應(yīng)激。但是最新研究對此產(chǎn)生了質(zhì)疑：5月28日發(fā)表在《PLOS Genetics》上的兩篇獨立論文，都提出了一種新的敲除骨鈣素的小鼠品系，報告說這些動物的葡萄糖代謝和生育能力未受影響。

未參與研究的耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Caren Gundberg表示，“我認(rèn)為它們是非常好的論文。我認(rèn)為需要對骨鈣素的骨骼和骨骼外功能進(jìn)行非常全面的研究。”

哥倫比亞大學(xué)的骨骼生物學(xué)家Gerard Karsenty對此表示反對：“世界上有25個實驗室。 。 。表明骨鈣素是一種激素?！?這兩篇論文“不會影響[這些]小組的工作，因為它們存在。 。 。技術(shù)上的缺陷?！?br>

Osteocalcin這種微小的蛋白質(zhì)是人體中最豐富的蛋白質(zhì)之一，是由成骨的成骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的。自骨鈣素被發(fā)現(xiàn)以來的40多年中，其精確功能（無論是在骨骼系統(tǒng)還是內(nèi)分泌系統(tǒng)中）尚未被完全確定。

十多年前，Karsenty實驗室的研究首次表明骨鈣蛋白可以作為激素，調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。但是，這種功能因其與人類的相關(guān)性而受到質(zhì)疑。例如，盡管人們的研究表明血液中骨鈣素的水平與糖尿病有關(guān)，但尚不清楚這是原因還是結(jié)果。

Gundberg說：“如果發(fā)現(xiàn)與人類疾病有關(guān)，那么人們可能會在臨床試驗中預(yù)期會有更多的活性，但這還不是很明顯?！?

阿肯色大學(xué)的骨代謝專家Stavros Manolagas也表示同意：“激素研究表明，如果對生理學(xué)，病理生理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)有一點了解，這個理論毫無道理?！?/p>

骨鈣素的許多研究工作都是基于Karsenty小組創(chuàng)建的小鼠模型，該小鼠具有編碼該蛋白的基因。在最新工作中，范安德爾研究所的Bart Williams和長崎大學(xué)的Toshihisa Komori分別獨立創(chuàng)建了自己的骨鈣蛋白敲除小鼠，用以檢查該蛋白的功能。

Williams的團(tuán)隊使用CRISPR-Cas9基因編輯刪除兩個基因：Bglap1和Bglap2，它們編碼小鼠中兩個相同的骨鈣素。Komori使用與Karsenty及其同事的原始方法相似的同源重組刪除基因。在所有三只基因敲除小鼠中（兩只是新小鼠，另一只是Karsenty），附近的基因Bglap3保持完整。該基因編碼的蛋白質(zhì)與骨鈣素相差四個氨基酸，并在腎臟而非骨骼中表達(dá)。

Williams和Komoori的小組觀察到了他們的基因敲除小鼠和對照組之間骨骼結(jié)構(gòu)的某些差異。例如，后者發(fā)現(xiàn)骨鈣素是骨基質(zhì)中礦物質(zhì)所必需的，而Williams則觀察到膠原蛋白成熟度和磷酸鹽-碳酸鹽比率的差異。研究小組發(fā)現(xiàn)，葡萄糖水平或受精率沒有以前報道的顯著差異。

Williams說：“我們希望概括報道的一些表型。但結(jié)果令我們很驚訝。”

內(nèi)分泌學(xué)家Clifford Rosen認(rèn)為，這些代謝研究還不夠徹底，也未達(dá)到得出骨鈣素不能作為激素的結(jié)論的作用。他說，例如，小鼠的葡萄糖水平“非常不可靠”。更好的方法是使用葡萄糖鉗夾技術(shù)，該技術(shù)可控制動物體內(nèi)的葡萄糖水平，評估機(jī)體的反應(yīng)。

Rosen補(bǔ)充說，更重要的是，兩個團(tuán)隊都沒有向野生型小鼠注射骨鈣素。他說，刪除一個基因卻看不到影響可能是由于多種原因，例如遺傳背景，基因編輯的脫靶效應(yīng)或其他基因的補(bǔ)償，可能包括Bglap3?！皟?nèi)分泌激素主要原理的證據(jù)表明，添加內(nèi)分泌激素會對靶組織產(chǎn)生影響。 。 。 這就是這些論文所缺少的?！?/p>

到目前為止，關(guān)于這種新型小鼠為何能產(chǎn)生與其他研究中相同的結(jié)果，目前尚無明確的解釋，但Williams說：“很多時候，這令人困惑，因為它背后蘊(yùn)藏著重要的東西，也許可以弄清楚為什么會有這些差異可能會以給我們帶來意料不到的啟發(fā)?！?/p>

原文標(biāo)題：

C.R. Diegel et al., “An osteocalcin-deficient mouse strain without endocrine abnormalities,” PLOS Genet, 16:e1008361, 2020.

T. Moriishi et al., “Osteocalcin is necessary for the alignment of apatite crystallites, but not glucose metabolism, testosterone synthesis, or muscle mass,” PLOS Genet, 16:e1008586, 2020.