深圳子科生物報(bào)道：武漢大學(xué)免疫與代謝前沿科學(xué)中心／醫(yī)學(xué)研究院張好建教授研究團(tuán)隊(duì)在Cell Stem Cell《細(xì)胞?干細(xì)胞》發(fā)表最新研究成果，介紹了ALKBH5選擇性調(diào)控白血病干細(xì)胞功能的分子機(jī)制，該研究對(duì)于靶向白血病干細(xì)胞及急性髓系白血病臨床治療具有重要意義。

論文題為“Leukemogenic Chromatin Alterations Promote AML Leukemia Stem Cells via a KDM4C-ALKBH5-AXL Signaling Axis”（《染色質(zhì)改變通過(guò)KDM4C-ALKBH5-AXL信號(hào)軸促進(jìn)急性髓系白血病干細(xì)胞功能維持》）。張好建為該論文的通訊作者，醫(yī)學(xué)研究院博士研究生王嘉禎、王培培、韓國(guó)強(qiáng)和武漢大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院博士研究生李一村為該論文的共同第一作者。

急性髓系白血?。ˋML）是最常見(jiàn)的惡性血液系統(tǒng)腫瘤，起源于正常造血干祖細(xì)胞的白血病干細(xì)胞。這類細(xì)胞具有耐藥性，無(wú)法被臨床常規(guī)的化療手段所清除，是急性髓系白血病發(fā)生發(fā)展、耐藥與復(fù)發(fā)的主要原因。因此，闡明白血病干細(xì)胞特異的功能調(diào)控機(jī)制，對(duì)于靶向白血病干細(xì)胞及急性髓系白血病臨床治療具有重要意義。研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在白血病干細(xì)胞發(fā)生過(guò)程中ALKBH5編碼區(qū)域的染色質(zhì)開(kāi)放性，ALKBH5表達(dá)水平升高。同時(shí)發(fā)現(xiàn)ALKBH5表達(dá)與不良預(yù)后呈正相關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了條件性敲除小鼠，利用急性髓系白血病小鼠模型和急性髓系白血病患者來(lái)源的PDX模型，發(fā)現(xiàn)ALKBH5是維持白血病干細(xì)胞功能所必需的，但對(duì)正常造血功能無(wú)明顯影響。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)組蛋白去甲基化酶KDM4C通過(guò)降低H3K9me3水平來(lái)增加ALKBH5基因座的染色質(zhì)開(kāi)放性，促進(jìn)MYB和Pol II的募集來(lái)上調(diào)ALKBH5的表達(dá)。 還發(fā)現(xiàn)ALKBH5通過(guò)調(diào)控下游AXL等mRNA的穩(wěn)定性來(lái)發(fā)揮其在白血病干細(xì)胞中的功能。

該研究將染色質(zhì)狀態(tài)的改變與m6A修飾基因的表達(dá)調(diào)控聯(lián)系起來(lái)，同時(shí)揭示了ALKBH5在選擇性地維持AML LSCs功能中的作用及其分子機(jī)制，為臨床上特異性地靶向LSCs而治愈急性髓系白血病提供了理論基礎(chǔ)，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

此外，本研究得到美國(guó)馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院李少光教授、華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院劉凌波教授和李蕾教授、武漢大學(xué)中南醫(yī)院周芙玲教授和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院天津血液學(xué)研究所程輝教授的幫助。

原文標(biāo)題：

Leukemogenic Chromatin Alterations Promote AML Leukemia Stem Cells via a KDM4C-ALKBH5-AXL Signaling Axis