深圳子科生物報道：對流感病毒感染的一項最新研究表明，葡萄糖代謝是感染導(dǎo)致出現(xiàn)致命炎癥反應(yīng)（稱為cytokine storm）的基礎(chǔ)。這一發(fā)現(xiàn)有助于確定未來治療的潛在藥物靶標(biāo)，可能部分解釋了為什么糖尿病患者因流感（也包括COVID-19）和其他感染而出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡的幾率更高。

這一研究發(fā)現(xiàn)公布在4月15日Science Advances雜志上。文章通訊作者為武漢大學(xué)病毒學(xué)國家重點實驗室劉實副教授。

在感染過程中，人體的免疫系統(tǒng)會增加細胞因子的釋放，這些分子像信使一樣，召集免疫細胞加入戰(zhàn)斗，在血流中循環(huán)。在某些患者體內(nèi)由于無法解釋的原因，即使入侵的病原體開始撤退，這種戰(zhàn)斗仍在繼續(xù)。也就是說，這種炎癥反應(yīng)的起始點是抵抗感染，但如果控制不好，會在之后階段對組織，尤其是肺組織造成附帶損害。因此這種持續(xù)的過量細胞因子釋放作用是導(dǎo)致各種傳染?。ò鞲?，COVID-19，埃博拉和敗血癥）死亡的原因。

那么是什么導(dǎo)致細胞因子分泌不受控制的激增呢？關(guān)于這一點，科學(xué)家們知之甚少，但是有一些研究表明，IRF5對于促炎性細胞因子的產(chǎn)生至關(guān)重要，如果在小鼠中遺傳剔除這一因子，則可以保護動物免受流感引起的細胞因子風(fēng)暴的侵襲。此外，對流感病毒感染的炎癥反應(yīng)還可以促進葡萄糖代謝，免疫細胞需要能量來產(chǎn)生強烈反應(yīng)，而且病毒也需要糖復(fù)制。

在最新研究中，劉實等人將這些線索聯(lián)系起來，確定了激活細胞和小鼠中IRF5誘導(dǎo)的細胞因子產(chǎn)生所需的特定葡萄糖代謝途徑。這種被稱為hexosamine biosynthesis pathway的生物合成途徑（一種眾所周知的代謝過程）也是病毒復(fù)制所必需的。

己糖胺生物合成始于葡萄糖，最終產(chǎn)物為UDP-GlcNAc。這種核苷酸糖有時會被添加到蛋白質(zhì)中，這個過程被稱為O-GlcNAcylation。研究小組發(fā)現(xiàn)，IRF5的O-GlcNAcylation對轉(zhuǎn)錄因子的細胞因子產(chǎn)生活性是必需的。

研究表明，基因刪除執(zhí)行O-GlcNAcylation修飾的酶，也就是OGT，或IRF5本身，可抑制炎癥性細胞因子的產(chǎn)生，和小鼠和細胞中的病毒復(fù)制?；蚯贸€改善了動物的感染存活率，表明這兩個因素可能是未來治療的靶標(biāo)。

研究還顯示，感染流感的患者比健康對照者具有更高的血糖水平和IRF5的O-GlcN?；揎椄?。此外，血糖水平與炎性細胞因子水平緊密相關(guān)。

盡管該研究的重點是流感，但細胞因子風(fēng)暴也是COVID-19的常見死亡原因，同時研究表明，包括糖尿病在內(nèi)的代謝紊亂患者似乎更容易出現(xiàn)此類嚴(yán)重并發(fā)癥。

劉實說：“我們相信葡萄糖代謝會導(dǎo)致COVID-19的各種癥狀，因為流感和COVID-19均可引起細胞因子風(fēng)暴，而且COVID-19糖尿病患者的死亡率更高?！?/p>

對于流感和COVID-19，糖尿病患者的死亡率肯定更高。但是，作者也認為對此的解釋可能更為復(fù)雜，這很可能與這類人的葡萄糖代謝失調(diào)有關(guān)。

即使沒有糖尿病或其他明顯的潛在疾病，患者也可以由于嚴(yán)重癥狀而喪命。Scripps研究所的免疫學(xué)家和微生物學(xué)家John Teijaro（未參與該項研究）說，這項工作“具有廣泛的意義”，它還為細胞因子風(fēng)暴打開了兩個不同的潛在藥物靶標(biāo)，例如OGT和IRF5。而且由于抑制這些因素既阻止了細胞因子的產(chǎn)生，也阻止了病毒的復(fù)制，因此針對這些分子的藥物可以“抑制炎癥”，而不會損害宿主的免疫力和病毒控制能力。

原文標(biāo)題：

Q. Wang et al., “O-GlcNAc transferase promotes influenza A virus–induced cytokine storm by targeting interferon regulatory factor–5,” Sci Adv, 6:eaaz7086, 2020.