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深圳子科生物報道：這項研究指出，淀粉樣蛋白由自身聚集的Orb2組成。Orb2是果蠅版本的mRNA結(jié)合胞質(zhì)多糖基化元件結(jié)合（CPEB）蛋白，這種蛋白與長期記憶儲存有關(guān)。

很長時間以來，淀粉樣蛋白被誤解是由于蛋白質(zhì)變質(zhì)或錯誤折疊才會產(chǎn)生的沒用的東西，它們的形成是隨機的且不受調(diào)控的過程，在阿爾茲海默、帕金森、亨廷頓和克雅氏病中，這些異常聚集的蛋白質(zhì)有神經(jīng)毒性。

Stowers研究所副科學主任Kausik Si解釋，我們發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白可以在非常特定的時間以及非常特定的細胞中，以非常特定的方式形成。

2003年，Si和他的導師Eric Kandel發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)中存在一種具有適應(yīng)性功能的淀粉樣蛋白。通過小鼠和果蠅的后續(xù)研究，Si等人發(fā)現(xiàn)，CPEB和Orb2蛋白自聚集體（淀粉樣蛋白）對突觸的正常功能至關(guān)重要：CPEB/Orb2在腦內(nèi)以不同功能和結(jié)構(gòu)狀態(tài)存在，最初是一個單體，在突觸上抑制翻譯，隨著記憶形成，這些單體自組裝成生物化學活性聚集體，促進突觸翻譯。這種轉(zhuǎn)換對記憶內(nèi)存的持久性是必要的。

本文的第一作者Ruben Hervas在研究院期間研究導致疾病的淀粉樣蛋白?！拔蚁肜梦业纳镂锢韺W背景來研究其他淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)特征——那些好的蛋白質(zhì)，”他說。

2016年Hervas進入Si實驗室，研究Orb2結(jié)構(gòu)的最佳方法是用內(nèi)源蛋白質(zhì)，而不是重組蛋白（從細菌中提取的），但這困難很多。

重組Orb2與內(nèi)源性O(shè)rb2不同，因為它們不具有生物活性。原始的神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)境對保持蛋白的活性構(gòu)象及其最有趣的特性非常重要。這些特性與蛋白質(zhì)的自我聚集，以及形成與記憶相關(guān)的生物活性淀粉樣結(jié)構(gòu)能力有關(guān)。

這個蛋白質(zhì)很大，大約有700個氨基酸，通過X射線晶體學解決的淀粉樣結(jié)構(gòu)通常只是由少量氨基酸組成的肽。因此，新結(jié)構(gòu)使用的是低溫電子顯微鏡。

Hervas和同事用了大約300萬個果蠅頭才純化出了Orb2樣品。這些Orb2以單體、低聚物或自聚集絲（淀粉樣）的形式存在。首先，研究人員證實Orb2絲狀物能夠進一步促進絲狀物的形成，它們在單體狀態(tài)下抑制蛋白質(zhì)翻譯，在寡聚體和絲狀物狀態(tài)下激活蛋白質(zhì)的翻譯。這些純度超過97%的樣品，研究人員用2.6埃的的分辨率解析了內(nèi)源性果蠅Orb2的結(jié)構(gòu)。

內(nèi)源性O(shè)rb2形成三倍對稱的淀粉樣纖維，長約75納米。Orb2在交叉β淀粉樣結(jié)構(gòu)中聚集，31種氨基酸組成的原絲核心發(fā)卡狀褶皺通過親水界面堆積。

這樣一個蛋白是如何幫助儲存記憶的呢？作者總結(jié)，與致病的淀粉樣蛋白的疏水核心不同，Orb2有個親水核心，因此能夠保持穩(wěn)定，同時調(diào)節(jié)記憶基質(zhì)。

小鼠和人類有四種CPEB亞型，每個亞型都有幾個變種。現(xiàn)在，研究人員開始從人類內(nèi)側(cè)顳葉提取CPEB蛋白，先確定其結(jié)構(gòu)，然后再利用小鼠模型建立記憶和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系。

全文重點總結(jié)：

蛋白質(zhì)的變化構(gòu)象決定其功能，長期以來，淀粉樣蛋白被認為是非功能性的，甚至是致病的。

令人驚訝的是，Kausik Si博士等人發(fā)現(xiàn)一種長期記憶形成和維持所必需的蛋白質(zhì)Orb2的淀粉樣蛋白形狀是其正常和必要功能的一部分。

新文章以原子級分辨率描述了原生來源（數(shù)百萬果蠅大腦）的Orb2結(jié)構(gòu)，證明它作為一種功能性淀粉樣蛋白的角色。這是全球第一個從大腦中純化和描述的具有已知生物學功能的淀粉樣蛋白。

更有趣的是，Orb2的淀粉樣折疊促進記憶相關(guān)蛋白產(chǎn)生，而其單體折疊則抑制了記憶相關(guān)蛋白的產(chǎn)生。表明這種蛋白可以通過采用多種形狀來承擔多種功能。

原文檢索：Cryo-EM structure of a neuronal functional amyloid implicated in memory persistence in Drosophila