深圳子科生物報道：TLR4是被最早報道的模式識別分子，在天然免疫信號通路中起識別革蘭氏陰性細菌細胞壁的脂多糖（LPS）并激活細胞的抗細菌信號通路。細胞膜定位的TLR4識別LPS后將激活適配體蛋白MyD88，進而通過IRAK1/4-TRAF6-TAK-IKK級聯(lián)反應最終激活NF-κB信號通路。

另一方面，TLR4-LPS復合體通過內(nèi)吞作用進入內(nèi)體，激活另一適配體蛋白TRIF，進而激活TBK1及IRF3，誘導I型干擾素及其下游基因的表達。在此項研究中，崔雋教授課題組發(fā)現(xiàn)，MyD88可以作為TLR4信號通路中TBK1的主要激活分子，增強TLR4通路中TBK1的激活水平。

然而，由于MyD88不能招募IRF3，活化的TBK1對IRF3的激活仍依賴于TRIF?；谝陨辖Y(jié)論，MyD88與TRIF共同構(gòu)成嵌套式的雙前饋環(huán)信號通路，調(diào)控TLR4通路中TBK1與IRF3的激活。

中山大學生科院崔雋教授課題組在Cell子刊《iScience》上發(fā)表了題為“Dual feedforward loops modulate type I interferon responses and induce selective gene expression during TLR4 activation”的研究論文。論文闡明了TLR4通路中，適配體蛋白MyD88激活I(lǐng)型干擾素通路中的關(guān)鍵激活分子TBK1，與TRIF通過形成嵌套前饋環(huán)通路，調(diào)控TBK1與IRF3在不同細胞間的激活水平，并最終影響下游干擾素刺激基因的選擇性表達的新機制。

前饋環(huán)路是信號通路中最常見的信號模塊之一，廣泛存在于各物種中。先前的報道中指出，基于前饋環(huán)路使用的邏輯門不同（與/或邏輯門），“與”邏輯的前饋環(huán)可以作為信號過濾器而“或”邏輯的前饋環(huán)可以延長輸出的持續(xù)時間。在本研究中，崔雋團隊發(fā)現(xiàn)前饋環(huán)對于信號的異質(zhì)性存在調(diào)節(jié)作用。其中，“與”邏輯門的前饋環(huán)可以作為異質(zhì)性的傳遞者，而“或”邏輯門的前饋環(huán)可以過濾信號通路中的異質(zhì)性。在TLR4信號通路中，TBK1激活的細胞間異質(zhì)性被MyD88與TRIF組成的前饋環(huán)（FFL-1，“或”邏輯門）所過濾，使得TBK1的激活在細胞群體中均能發(fā)生。

與此同時，TRIF激活的細胞間異質(zhì)性則通過TRIF與TBK1形成的前饋環(huán)（FFL-2，“與”邏輯門）傳遞至IRF3，使得細胞群體中僅有部分細胞存在激活的IRF3。最終，這一嵌套的雙前饋環(huán)精準地調(diào)控了TLR4信號通路中TBK1與IRF3激活的細胞間異質(zhì)性的差異。

I型干擾素通過其誘導的大量下游基因?qū)崿F(xiàn)其抵御病原體的功能。細胞基于其識別的病原體對不同類群的基因進行選擇性表達，將有利于準確地對抗病原體入侵，同時減少由于過度的免疫反應而導致的機體損傷 。在本研究中，崔雋教授課題組發(fā)現(xiàn)MyD88對TBK1激活水平的增強能夠通過提高IRF3激活水平，使一部分下游基因得以表達（MyD88-TBK1依賴基因）。另一方面，MyD88敲除細胞中，仍存在部分下游基因的表達不受影響（MyD88-TBK1非依賴基因）。

這一發(fā)現(xiàn)闡述了MyD88在I型干擾素信號通路中基因選擇性表達中的功能，也部分解釋了TLR3信號通路（TLR3由雙鏈RNA激活，不激活MyD88，僅激活TRIF）與TLR4信號通路下游基因表達差異的原因。最后，該工作指出了嵌套的信號通路模塊如何調(diào)控細胞應答，也為今后相關(guān)的藥物靶點的選取提供了相應的理論基礎(chǔ)。

原文標題：

Dual feedforward loops modulate type I interferon responses and induce selective gene expression during TLR4 activation