深圳子科生物報(bào)道：谷胱甘肽（glutathione, GSH）作為細(xì)胞內(nèi)一種重要的抗氧化物質(zhì)，能夠保護(hù)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激損傷。在正常機(jī)體內(nèi)，其水平主要受兩個(gè)合成GSH的關(guān)鍵酶，即谷氨酸-半胱氨酸連接酶（Glutamate-cysteine ligase catalytic subunit，Gclc）和谷氨酸-半胱氨酸連接酶修飾亞基（Glutamate-cysteine ligase modifier subunit，Gclm）的調(diào)節(jié)。

然而，在帕金森（Parkinson’s disease, PD）患者腦內(nèi)普遍存在谷胱甘肽水平的降低，導(dǎo)致神經(jīng)元抗氧化損傷能力減弱，促進(jìn)PD的病理進(jìn)程。因此，亟待闡明腦內(nèi)谷胱甘肽水平下降的分子機(jī)制，并通過外源性藥物以恢復(fù)腦內(nèi)谷胱甘肽水平。

來自南京醫(yī)科大學(xué)整合醫(yī)學(xué)院胡剛教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組發(fā)表了題為“Pyridoxine induces glutathione synthesis via PKM2-mediated Nrf2 transactivation and confers neuroprotection”的文章，首次報(bào)道了星形膠質(zhì)細(xì)胞多巴胺D2受體（Dopamine D2 receptor，Drd2）激活后促進(jìn)GSH合成的具體分子機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)小分子化合物吡哆醇（Pyridoxine）可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞谷胱甘肽的合成，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

這一研究發(fā)現(xiàn)公布在2月的Nature Communications雜志上，文章通訊作者為胡剛教授，第一作者為偉堯博士。

星形膠質(zhì)細(xì)胞Drd2激動后，通過下游非經(jīng)典G蛋白β-arrestin2信號通路，直接結(jié)合并二聚化M2型丙酮酸激酶（PKM2），后者作為轉(zhuǎn)錄共激活因子增強(qiáng)Nrf2的轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致Nrf2與Gclc、Gclm基因啟動子結(jié)合能力增強(qiáng)，最終促進(jìn)GSH合成。

之后，研究人員進(jìn)一步通過對小分子庫的篩選，最終找到了一種能促進(jìn)GSH合成小分子化合物吡哆醇，后者能二聚化PKM2從而促進(jìn)其對Nrf2的轉(zhuǎn)錄激活作用，進(jìn)而提高腦內(nèi)GSH的水平，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

這項(xiàng)研究報(bào)道了星形膠質(zhì)細(xì)胞多巴胺D2受體（Dopamine D2 receptor，Drd2）激活后促進(jìn)GSH合成的具體分子機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)小分子化合物吡哆醇（Pyridoxine）可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞谷胱甘肽的合成，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

原文標(biāo)題：

Pyridoxine induces glutathione synthesis via PKM2-mediated Nrf2 transactivation and confers neuroprotection